Блуждающий нерв и тревога: что говорит поливагальная теория, что из неё доказано и как на самом деле работает «стимуляция вагуса»

За последние несколько лет блуждающий нерв превратился из анатомического термина в звезду соцсетей. Его советуют «перезагрузить» холодной водой, «включить» гудением, «прокачать» гаджетами за ухом, а поливагальную теорию пересказывают как карту трёх состояний, в которых якобы живёт каждая нервная система. Часть этого опирается на хорошие исследования, часть является упрощением до неузнаваемости, а часть наукой прямо опровергнута.

Разобраться стоит, потому что тема действительно важная. Блуждающий нерв действительно связывает мозг с сердцем, лёгкими и пищеварительным трактом, его активность действительно ниже при тревоге и депрессии, а дыхательные техники, которые на него влияют, действительно помогают. Просто делать это они могут иначе, чем обещают популярные объяснения.

Ниже по порядку: устройство и задачи блуждающего нерва, способы оценить его активность, данные метаанализов по тревоге и депрессии, суть поливагальной теории Стивена Порджеса и претензии физиологов к ней, практики с реальной доказательной базой, медицинская стимуляция вагуса и, наконец, популярные советы, которые стоит воспринимать со скидкой.

Что такое блуждающий нерв простыми словами

Блуждающий нерв получил название из-за своего маршрута: он «блуждает» по телу дальше любого другого черепного нерва. Это десятая из двенадцати пар нервов, выходящих непосредственно из мозга, и самая длинная из них: правый и левый стволы идут вниз от ствола мозга по шее, через грудную полость в брюшную, по пути отдавая ветви к гортани, сердцу, лёгким, желудку и кишечнику. По данным Кливлендской клиники, на два блуждающих нерва приходится около 75% всех парасимпатических волокон организма, то есть основная часть той системы, которая гасит возбуждение и переводит тело в режим восстановления, тогда как симпатическая система отвечает за мобилизацию.

Важная деталь, которую часто пропускают в популярных текстах: блуждающий нерв не только «командует» органами, он прежде всего слушает их. Значительная часть его волокон чувствительные: они несут в мозг информацию о наполнении желудка, растяжении лёгких, уровне воспаления, ритме сердца. Именно поэтому вагус считают главным каналом интероцепции, ощущения собственного тела изнутри, и именно поэтому состояние кишечника, дыхания или сердца так ощутимо влияет на эмоции, а не только наоборот.

Термин «вагусный тонус» означает базовый уровень активности этого нерва в покое. Высокий тонус обычно ассоциируют с гибкой реакцией на стресс: сердце быстро ускоряется при необходимости и быстро успокаивается после. Низкий тонус с тем, что тело долго «не отпускает» после напряжения. Когда такое состояние длится неделями, работать стоит не с нервом, а со стрессом, который его держит, и именно с этим помогает психолог при стрессе. Это не диагноз и не черта характера, а физиологический показатель, который меняется с возрастом, тренированностью, сном и, как увидим дальше, с психическим состоянием.

Что делает вагус: сердце, дыхание, пищеварение и воспаление

Самая известная функция блуждающего нерва притормаживать сердце. В покое он постоянно «придерживает» синусовый узел, и именно поэтому пульс здорового человека в покое ниже, чем собственный ритм сердца без нервного контроля. Когда вы делаете медленный выдох, вагусное влияние на сердце усиливается, и пульс на миг падает; на вдохе оно слабеет, и пульс растёт. Эту дыхательную волну ритма называют дыхательной синусовой аритмией, и она является одним из главных способов «увидеть» работу нерва без хирургии.

Дальше пищеварение: блуждающий нерв запускает выделение желудочного сока, движения желудка и кишечника, работу поджелудочной железы. Это объясняет, почему при сильной тревоге «перехватывает» живот, а при расслаблении появляется аппетит. В обзоре 2018 года в психиатрическом журнале вагус назван основным двунаправленным каналом связи кишечника и мозга: по нему, среди прочего, кишечная микрофлора может отражаться на настроении и уровне тревоги.

Самая неожиданная функция касается иммунитета. В 2002 году невролог Кевин Трейси описал в журнале Nature «воспалительный рефлекс»: блуждающий нерв способен притормаживать выработку воспалительных молекул так же, как он регулирует пульс. В 2016 году это подтвердили на людях: имплантированный стимулятор блуждающего нерва у пациентов с ревматоидным артритом уменьшал выработку фактора некроза опухоли и других цитокинов и улучшал течение болезни. Так нерв, который когда-то интересовал только анатомов, стал перекрёстком неврологии, психиатрии и иммунологии.

Как измеряют активность блуждающего нерва

Напрямую измерить импульсы вагуса у человека невозможно, поэтому исследователи пользуются косвенным показателем: вариабельностью сердечного ритма. Это мера того, насколько неровны промежутки между ударами сердца. Здоровое сердце бьётся не как метроном: интервалы постоянно немного меняются, прежде всего в ритме дыхания, и чем выразительнее эта изменчивость, тем сильнее, как правило, вагусное влияние. О том, как этот показатель измеряют и как на него влияют упражнения, мы подробно писали в статье о биофидбеке вариабельности сердечного ритма.

Здесь есть важная оговорка, которая потом понадобится для понимания споров вокруг поливагальной теории. Вариабельность ритма лишь приблизительный индекс вагусного тонуса, а не он сам. Ещё в 2007 году физиологи Пол Гроссман и Эдвин Тейлор описали ряд ловушек: дыхательная аритмия зависит от частоты и глубины дыхания, от физической активности в момент записи, от симпатического тонуса, и между людьми соотношение между этим показателем и реальным вагусным контролем может быть слабым, хотя у одного человека во времени оно обычно сильное. Методические рекомендации 2017 года для психофизиологов посвящены именно тому, как не спутать артефакты измерения с физиологией.

Практический вывод для читателя: цифры вариабельности ритма на фитнес-часах имеют смысл лишь как собственная динамика во времени, в стандартных условиях, а не как сравнение с чужими показателями или как оценка «здоровья вагуса» за одно утро.

Тревога, депрессия и вагус: что показывают метаанализы

Связь психического состояния с блуждающим нервом подтверждена данными, а не догадками. Метаанализ 2014 года объединил 36 работ (2086 человек с тревожными расстройствами и 2294 здоровых) и обнаружил у первых более низкую вариабельность сердечного ритма в покое; размер эффекта малый-средний. Снижение нашли при паническом расстройстве, посттравматическом стрессовом расстройстве, генерализованной тревоге и социальной тревоге, но не при обсессивно-компульсивном расстройстве. Авторы связывают это с повышенным сердечно-сосудистым риском у людей с тревогой, который сохраняется даже после учёта курения и образа жизни.

Депрессия даёт похожую картину. Метаанализ 18 исследований на 673 пациентах с депрессией показал более низкую вариабельность ритма по сравнению со здоровыми, и чем тяжелее депрессия, тем ниже показатель. Неожиданным было другое: антидепрессанты уменьшали симптомы, но не возвращали вариабельность к норме, а трициклические препараты даже снижали её. То есть вагусный тонус отражает что-то, чего таблетка сама по себе не исправляет.

Обзор 2015 года обобщает: сниженная дыхательная аритмия и её чрезмерное падение в ответ на эмоциональную нагрузку встречаются при самых разных состояниях, от тревоги и депрессии до расстройств поведения и самоповреждения, и лучше всего объясняются не «слабым нервом», а недостаточным контролем префронтальной коры над эмоциями, который вагус лишь отражает на периферии. Метаанализ нейровизуализационных исследований 2012 года подтвердил: вариабельность ритма связана с активностью миндалины и вентромедиальной префронтальной коры, тех самых структур, которые оценивают угрозу. Иными словами, вагус это скорее термометр, чем термостат, и если тревожность стала постоянной, работать нужно с ней, а не только с нервом. Разобраться, тревожное ли это расстройство и какие методы подходят, помогает психолог, работающий с тревожностью.

Поливагальная теория Порджеса: три состояния нервной системы

Перейдём к теории, которая и сделала блуждающий нерв знаменитым. Поливагальную теорию (буквально «теорию многих вагусов») психофизиолог Стивен Порджес сформулировал в 1995 году, отталкиваясь от анатомического факта: сердечные волокна блуждающего нерва берут начало в двух разных ядрах продолговатого мозга, дорсальном моторном и двойном. Порджес предположил, что эти два пути имеют разные функции и разное эволюционное происхождение: дорсальный, общий с рептилиями, отвечает за замирание и «отключение» при смертельной угрозе, а вентральный, свойственный только млекопитающим, за тонкое успокоение сердца и одновременно за мышцы лица, голоса и слуха, то есть за систему социальной вовлечённости.

Из этого выросла популярная модель трёх состояний. В вентральном вагальном состоянии человек чувствует себя в безопасности: сердце ровное, лицо и голос живые, есть желание контакта. В симпатическом состоянии тело мобилизуется для борьбы или бегства. В дорсальном вагальном состоянии, по теории, наступает замирание с оцепенением, слабостью и чувством пустоты как ответ на угрозу, которую невозможно преодолеть. Порджес также предложил понятие нейроцепции: бессознательной оценки безопасности, которая переключает эти состояния ещё до того, как человек что-то подумал. В 2009 году он изложил теорию в медицинском журнале Кливлендской клиники как объяснение того, почему социальный контакт может регулировать внутреннее состояние.

Модель захватила психотерапевтов, потому что даёт простой язык для клиентов с травмой: «вы не слабые, ваша нервная система переключилась в режим замирания». Этот язык действительно помогает многим людям объяснить себе собственные реакции без стыда, и это реальная польза. Вопрос в том, верна ли она как физиология.

Критика поливагальной теории: что с ней не так

Среди физиологов, профессионально занимающихся вагусом, теория Порджеса встретила жёсткую критику, и об этом стоит знать каждому, кто читает популярные книги на эту тему. В 2007 году Гроссман и Тейлор показали, что теория неточно описывает эволюцию вагусного контроля сердца: дыхательная аритмия, которую Порджес считал изобретением млекопитающих, прослеживается от синхронизации сердца и дыхания у рыб. В 2022 году анатомы Винфрид Нойхубер и Ханс-Рудольф Берту в специальном выпуске журнала по биологической психологии разобрали функциональную анатомию вагуса и показали, что она сложнее схемы «два ядра, две функции».

Самое полное возражение опубликовал Пол Гроссман в 2023 году. Он проанализировал пять базовых посылок теории, сформулированных самим Порджесом, и пришёл к выводу, что каждая из них либо опровергнута, либо маловероятна с учётом имеющихся данных. В частности, нет убедительных доказательств, что дорсальное ядро у млекопитающих отдельно управляет резким замедлением сердца при замирании, а утверждение, что дыхательная аритмия не наблюдается у рептилий, противоречит фактам. Гроссман также указывает на концептуальную ошибку: теория трактует дыхательную аритмию, приблизительный индекс, как сам «вагусный тонус» и тем более как общее состояние нервной системы.

Что это значит для читателя? Три вещи. Первая: существование двух вагусных ядер и разных состояний возбуждения является фактом, а вот их жёсткая привязка к конкретным эмоциям и социальному поведению остаётся гипотезой, которую её автор не доказал. Вторая: польза дыхательных и других практик, которые часто «упаковывают» в поливагальный язык, не зависит от того, верна ли теория, потому что эти практики исследованы отдельно. Третья: когда кто-то ставит вам «диагноз» дорсального состояния или обещает «перевести вас в вентральный вагус», стоит понимать, что это метафора, а не измеряемый медицинский факт.

Что доказано: практики, повышающие вагусный тонус

Теперь к тому, что работает. Самая сильная доказательная база у медленного дыхания. Систематический обзор 2018 года собрал исследования дыхания медленнее десяти циклов в минуту и обнаружил три согласованных эффекта: рост вариабельности ритма и дыхательной аритмии, сдвиг электрической активности мозга к спокойному альфа-ритму и снижение тревоги, гнева и напряжения. Особенно эффективна так называемая резонансная частота, примерно шесть вдохов-выдохов в минуту: в эксперименте 2017 года пятнадцать минут такого дыхания улучшали настроение и снижали давление во время последующего стрессового задания по сравнению с контролем. Конкретные протоколы, от дыхания 4-6 до квадратного, мы разобрали в статье о дыхательных упражнениях.

Следующий уровень биофидбек, когда человек дышит медленно, видя собственный сердечный ритм на экране. Метаанализ 24 исследований на 484 участниках показал большой эффект на стресс и тревогу: g = 0,81 до и после тренировки и 0,83 по сравнению с контрольными группами, независимо от числа сессий и наличия тревожного расстройства. Более широкий обзор 58 рандомизированных исследований 2020 года нашёл малый-средний эффект на разные состояния с самыми большими результатами именно для тревоги, депрессии и гнева, а метаанализ 14 исследований 2021 года дал средний эффект на симптомы депрессии. Исследование 2016 года также показало, что люди способны сознательно повышать вариабельность ритма по обратной связи и что эта способность предсказывает альтруистическое поведение.

Дальше идут практики с более скромной, но реальной базой. Холод на лицо и шею: в рандомизированном исследовании на 61 участнике короткие холодовые стимулы на шее и щеке повышали вариабельность ритма и замедляли сердце, тогда как на предплечье эффект был слабее. Это тот же рефлекс, что и в известном совете умыться холодной водой при панике, и он работает, хотя и коротко. Пение и гудение: в шведском эксперименте с молодыми хористами структурированное хоровое пение выравнивало и синхронизировало сердечный ритм участников за счёт медленного ритмичного дыхания; в пилотном МРТ-исследовании с двенадцатью добровольцами пропевание мантры «ом» снижало активность миндалины и других лимбических структур, что напоминает эффект стимуляции вагуса. Медитация доброжелательности в рандомизированном исследовании повышала вагусный тонус через ощущение социальной связи.

Общая логика этих практик проста: всё, что удлиняет выдох, замедляет дыхание, включает голосовые связки или запускает рефлекс погружения, усиливает вагусное влияние на сердце. Разница между ними в силе и длительности эффекта: медленное дыхание и биофидбек имеют метаанализы, холод и пение небольшие эксперименты, а модные «массажи вагуса» за ухом пока имеют только отзывы.

Стимуляция блуждающего нерва как медицинская процедура

Словосочетание «стимуляция вагуса» имеет и буквальное значение. С 1990-х существуют имплантируемые устройства, которые электрически стимулируют левый блуждающий нерв на шее; сначала их одобрили для эпилепсии, затем для депрессии, устойчивой к лечению. В крупнейшем наблюдательном исследовании 795 пациентов с тяжёлой депрессией, не ответившей на четыре и более метода лечения, пятилетняя доля ответа на терапию с добавлением стимулятора составила 67,6% против 40,9% при обычном лечении, а ремиссии достигли 43,3% против 25,7%. Это не первая линия помощи и не замена психотерапии, а вариант для самых тяжёлых случаев, и решение о нём принимает психиатр вместе с неврологом. О том, как лечат депрессию без имплантов и когда нужна психотерапия депрессии, мы пишем отдельно.

Существуют и неинвазивные устройства, которые стимулируют ветвь вагуса в ушной раковине или на шее через кожу. Они активно исследуются, в частности при депрессии, эпилепсии и воспалительных болезнях, и результаты обнадёживают, но для тревоги убедительных крупных исследований пока нет. Потребительские гаджеты, которые продаются как «стимуляторы вагуса для спокойствия», обычно не проходили клинических испытаний и не являются медицинскими изделиями, так что их эффективность остаётся обещанием производителя.

Что из популярных советов преувеличено

Первое преувеличение состоит в самой идее «перезагрузить» нерв за минуту. Холодная вода, гудение или глубокий выдох дают короткий, измеримый, но временный эффект: сердце замедляется на десятки секунд, а не «сбрасывается». Устойчивое повышение вагусного тонуса дают только регулярные практики в течение недель, аэробная нагрузка, сон и, что важно, уменьшение хронического стресса в жизни.

Второе преувеличение трактовать поливагальные состояния как диагнозы. «У вас дорсальное состояние» звучит научно, но не является ни измеримым, ни признанным медицинским понятием, и, как мы видели, сама теория оспаривается физиологами. Если же человек действительно регулярно переживает оцепенение, отстранённость и «выпадение», это может быть диссоциацией или признаком травматического расстройства и требует оценки специалиста, а не самодиагностики по трём цветам.

Третье преувеличение искать причину тревоги в «слабом вагусе». Сниженная вариабельность ритма при тревожных расстройствах реальна, но данные указывают, что это следствие и маркер нарушенной регуляции эмоций, а не её корень. Дыхательные техники отлично уменьшают острую тревогу, однако панические атаки, генерализованная тревога или посттравматический стресс лечатся психотерапией, и дыхание в ней лишь один из инструментов.

Как использовать это на практике: ежедневный план

Если свести доказательную часть к действиям, план выглядит так:

• десять минут медленного дыхания ежедневно в темпе около шести циклов в минуту, с выдохом длиннее вдоха, желательно в одно и то же время, чтобы эффект накапливался;
• в момент острой тревоги: холодная вода на лицо и шею или несколько долгих выдохов с гудением, затем возвращение к делу, а не «ожидание, когда пройдёт»;
• пение, игра на духовых, чтение вслух, смех, всё, что ритмизует дыхание и задействует голос, как приятная ежедневная практика, а не как лечение;
• регулярные аэробные нагрузки и достаточный сон, два самых сильных «немодных» фактора вагусного тонуса;
• если есть фитнес-часы с измерением вариабельности ритма, следить за собственным трендом утром в одинаковых условиях, а не за абсолютными цифрами и сравнением с другими.

И граница, за которой самопомощь должна перейти в помощь специалиста: тревога, длящаяся большинство дней более полугода, панические атаки, избегание важных дел, бессонница, ощущение нереальности или оцепенения. В этих случаях дыхание и холодная вода остаются полезными, но основой становится психотерапия, и именно с ней работает психотерапевт онлайн или очно. Знание о блуждающем нерве здесь тоже не лишнее: оно объясняет, почему тело реагирует именно так, и даёт первые инструменты, пока идёт более глубокая работа.

Источники

• Polyvagal theory — Словарь Американской психологической ассоциации: словарная статья о поливагальной теории Стивена Порджеса.
• Vagus Nerve — Кливлендская клиника: анатомия и функции блуждающего нерва, доля парасимпатических волокон, расстройства и стимуляция.
• Zaccaro A., Piarulli A., Laurino M. и др. How breath-control can change your life: a systematic review on psycho-physiological correlates of slow breathing. Frontiers in Human Neuroscience, 2018; 12:353. DOI: 10.3389/fnhum.2018.00353 · Полный текст
• Tracey K. J. The inflammatory reflex. Nature, 2002; 420(6917):853–859. DOI: 10.1038/nature01321 · Статья
• Porges S. W. Orienting in a defensive world: mammalian modifications of our evolutionary heritage. A polyvagal theory. Psychophysiology, 1995; 32(4):301–318. DOI: 10.1111/j.1469-8986.1995.tb01213.x · PMID: 7652107.
• Porges S. W. The polyvagal theory: new insights into adaptive reactions of the autonomic nervous system. Cleveland Clinic Journal of Medicine, 2009; 76(Suppl 2):S86–S90. DOI: 10.3949/ccjm.76.s2.17 · PMC: PMC3108032.
• Grossman P., Taylor E. W. Toward understanding respiratory sinus arrhythmia: relations to cardiac vagal tone, evolution and biobehavioral functions. Biological Psychology, 2007; 74(2):263–285. DOI: 10.1016/j.biopsycho.2005.11.014 · PMID: 17081672.
• Grossman P. Fundamental challenges and likely refutations of the five basic premises of the polyvagal theory. Biological Psychology, 2023; 180:108589. DOI: 10.1016/j.biopsycho.2023.108589 · PMID: 37230290.
• Neuhuber W. L., Berthoud H.-R. Functional anatomy of the vagus system: how does the polyvagal theory comply? Biological Psychology, 2022; 174:108425. DOI: 10.1016/j.biopsycho.2022.108425 · PMID: 36100134.
• Chalmers J. A., Quintana D. S., Abbott M. J., Kemp A. H. Anxiety disorders are associated with reduced heart rate variability: a meta-analysis. Frontiers in Psychiatry, 2014; 5:80. DOI: 10.3389/fpsyt.2014.00080 · PMC: PMC4092363.
• Kemp A. H., Quintana D. S., Gray M. A. и др. Impact of depression and antidepressant treatment on heart rate variability: a review and meta-analysis. Biological Psychiatry, 2010; 67(11):1067–1074. DOI: 10.1016/j.biopsych.2009.12.012 · PMID: 20138254.
• Beauchaine T. P. Respiratory sinus arrhythmia: a transdiagnostic biomarker of emotion dysregulation and psychopathology. Current Opinion in Psychology, 2015; 3:43–47. DOI: 10.1016/j.copsyc.2015.01.017 · PMC: PMC4389219.
• Thayer J. F., Åhs F., Fredrikson M., Sollers J. J., Wager T. D. A meta-analysis of heart rate variability and neuroimaging studies: implications for heart rate variability as a marker of stress and health. Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 2012; 36(2):747–756. DOI: 10.1016/j.neubiorev.2011.11.009 · PMID: 22178086.
• Laborde S., Mosley E., Thayer J. F. Heart rate variability and cardiac vagal tone in psychophysiological research: recommendations for experiment planning, data analysis, and data reporting. Frontiers in Psychology, 2017; 8:213. DOI: 10.3389/fpsyg.2017.00213 · PMC: PMC5316555.
• Goessl V. C., Curtiss J. E., Hofmann S. G. The effect of heart rate variability biofeedback training on stress and anxiety: a meta-analysis. Psychological Medicine, 2017; 47(15):2578–2586. DOI: 10.1017/S0033291717001003 · PMID: 28478782.
• Lehrer P., Kaur K., Sharma A. и др. Heart rate variability biofeedback improves emotional and physical health and performance: a systematic review and meta analysis. Applied Psychophysiology and Biofeedback, 2020; 45(3):109–129. DOI: 10.1007/s10484-020-09466-z · PMID: 32385728.
• Pizzoli S. F. M., Marzorati C., Gatti D. и др. A meta-analysis on heart rate variability biofeedback and depressive symptoms. Scientific Reports, 2021; 11(1):6650. DOI: 10.1038/s41598-021-86149-7 · PMC: PMC7988005.
• Steffen P. R., Austin T., DeBarros A., Brown T. The impact of resonance frequency breathing on measures of heart rate variability, blood pressure, and mood. Frontiers in Public Health, 2017; 5:222. DOI: 10.3389/fpubh.2017.00222 · PMC: PMC5575449.
• Jungmann M., Vencatachellum S., Van Ryckeghem D., Vögele C. Effects of cold stimulation on cardiac-vagal activation in healthy participants: randomized controlled trial. JMIR Formative Research, 2018; 2(2):e10257. DOI: 10.2196/10257 · PMC: PMC6334714.
• Vickhoff B., Malmgren H., Åström R. и др. Music structure determines heart rate variability of singers. Frontiers in Psychology, 2013; 4:334. DOI: 10.3389/fpsyg.2013.00334 · PMC: PMC3705176.
• Kalyani B. G., Venkatasubramanian G., Arasappa R. и др. Neurohemodynamic correlates of «OM» chanting: a pilot functional magnetic resonance imaging study. International Journal of Yoga, 2011; 4(1):3–6. DOI: 10.4103/0973-6131.78171 · PMC: PMC3099099.
• Kok B. E., Coffey K. A., Cohn M. A. и др. How positive emotions build physical health: perceived positive social connections account for the upward spiral between positive emotions and vagal tone. Psychological Science, 2013; 24(7):1123–1132. DOI: 10.1177/0956797612470827 · PMID: 23649562.
• Bornemann B., Kok B. E., Böckler A., Singer T. Helping from the heart: voluntary upregulation of heart rate variability predicts altruistic behavior. Biological Psychology, 2016; 119:54–63. DOI: 10.1016/j.biopsycho.2016.07.004 · PMID: 27381930.
• Breit S., Kupferberg A., Rogler G., Hasler G. Vagus nerve as modulator of the brain-gut axis in psychiatric and inflammatory disorders. Frontiers in Psychiatry, 2018; 9:44. DOI: 10.3389/fpsyt.2018.00044 · PMC: PMC5859128.
• Koopman F. A., Chavan S. S., Miljko S. и др. Vagus nerve stimulation inhibits cytokine production and attenuates disease severity in rheumatoid arthritis. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2016; 113(29):8284–8289. DOI: 10.1073/pnas.1605635113 · PMC: PMC4961187.
• Aaronson S. T., Sears P., Ruvuna F. и др. A 5-year observational study of patients with treatment-resistant depression treated with vagus nerve stimulation or treatment as usual: comparison of response, remission, and suicidality. American Journal of Psychiatry, 2017; 174(7):640–648. DOI: 10.1176/appi.ajp.2017.16010034 · PMID: 28359201.