Блукаючий нерв і тривога: що каже полівагальна теорія, що з неї доведено і як справді працює «стимуляція вагуса»

За останні кілька років блукаючий нерв перетворився з анатомічного терміна на зірку соцмереж. Його радять «перезавантажити» холодною водою, «увімкнути» гудінням, «прокачати» гаджетами за вухом, а полівагальну теорію переказують як карту трьох станів, у яких нібито живе кожна нервова система. Частина з цього спирається на добрі дослідження, частина є спрощенням до невпізнаваності, а частина наукою прямо спростована.

Розібратися варто, бо тема справді важлива. Блукаючий нерв дійсно зв'язує мозок із серцем, легенями й травним трактом, його активність справді нижча при тривозі й депресії, а дихальні техніки, що на нього впливають, справді допомагають. Просто робити вони це можуть інакше, ніж обіцяють популярні пояснення.

У цій статті ми розберемо, що таке блукаючий нерв і що він робить, як його активність вимірюють, що показують метааналізи про тривогу й депресію, у чому суть полівагальної теорії Стівена Порджеса і чому фізіологи її критикують, які практики мають доказову базу, чим є медична стимуляція вагуса і які популярні поради перебільшені.

Що таке блукаючий нерв простими словами

Блукаючий нерв дістав назву через свій маршрут: він «блукає» тілом далі за будь-який інший черепний нерв. Це десята з дванадцяти пар нервів, що виходять безпосередньо з мозку, і найдовша з них: два стовбури, лівий і правий, спускаються від довгастого мозку через шию і грудну клітку до живота, віддаючи гілки гортані, серцю, легеням, шлунку, кишківнику. За даними Клівлендської клініки, лівий і правий блукаючі нерви несуть близько 75% волокон парасимпатичної нервової системи, тієї частини автономної регуляції, що відповідає за гальмування, відпочинок і травлення, на противагу симпатичній системі мобілізації.

Важлива деталь, яку часто пропускають у популярних текстах: блукаючий нерв не лише «командує» органами, він передусім слухає їх. Значна частина його волокон чутливі: вони несуть у мозок інформацію про наповнення шлунка, розтягнення легень, рівень запалення, ритм серця. Саме тому вагус вважають головним каналом інтероцепції, відчуття власного тіла зсередини, і саме тому стан кишківника, дихання чи серця так відчутно впливає на емоції, а не лише навпаки.

Термін «вагусний тонус» означає базовий рівень активності цього нерва у спокої. Високий тонус зазвичай асоціюють із гнучкою реакцією на стрес: серце швидко пришвидшується за потреби і швидко заспокоюється після. Низький тонус із тим, що тіло довго «не відпускає» після напруги. Коли такий стан триває тижнями, працювати варто не з нервом, а зі стресом, який його тримає, і саме з цим допомагає психолог при стресі. Це не діагноз і не риса характеру, а фізіологічний показник, який змінюється з віком, тренованістю, сном і, як побачимо далі, з психічним станом.

Що робить вагус: серце, дихання, травлення і запалення

Найвідоміша функція блукаючого нерва пригальмовувати серце. У спокої він постійно «притримує» синусовий вузол, і саме тому пульс здорової людини у спокої нижчий, ніж власний ритм серця без нервового контролю. Коли ви робите повільний видих, вагусний вплив на серце посилюється, і пульс на мить падає; на вдиху він слабшає, і пульс зростає. Цю дихальну хвилю ритму називають дихальною синусовою аритмією, і вона є одним із головних способів «побачити» роботу нерва без хірургії.

Далі травлення: блукаючий нерв запускає виділення шлункового соку, рухи шлунка й кишківника, роботу підшлункової залози. Це пояснює, чому при сильній тривозі «перехоплює» живіт, а при розслабленні з'являється апетит. Огляд у профільному психіатричному журналі 2018 року описує вагус як головний двосторонній канал між мозком і кишківником, через який, зокрема, кишкові бактерії можуть впливати на настрій і тривогу.

Найменш очікувана функція стосується імунітету. У 2002 році невролог Кевін Трейсі описав у журналі Nature «запальний рефлекс»: блукаючий нерв здатен пригальмовувати вироблення запальних молекул, так само як він регулює пульс. У 2016 році це підтвердили на людях: імплантований стимулятор блукаючого нерва у пацієнтів із ревматоїдним артритом зменшував вироблення фактора некрозу пухлини та інших цитокінів і покращував перебіг хвороби. Так нерв, який колись цікавив лише анатомів, став перетином неврології, психіатрії та імунології.

Як вимірюють активність блукаючого нерва

Прямо виміряти імпульси вагуса в людини неможливо, тому дослідники користуються непрямим показником: варіабельністю серцевого ритму. Це міра того, наскільки нерівні проміжки між ударами серця. Здорове серце б'ється не як метроном: інтервали постійно трохи змінюються, передусім у ритмі дихання, і чим виразніша ця мінливість, тим сильніший, як правило, вагусний вплив. Про те, як цей показник вимірюють і як на нього впливають вправи, ми детально писали в статті про біофідбек варіабельності серцевого ритму.

Тут є важливе застереження, яке потім знадобиться для розуміння суперечок навколо полівагальної теорії. Варіабельність ритму лише приблизний індекс вагусного тонусу, а не він сам. Ще у 2007 році фізіологи Пол Гроссман і Едвін Тейлор описали низку пасток: дихальна аритмія залежить від частоти й глибини дихання, від фізичної активності в момент запису, від симпатичного тонусу, і між людьми співвідношення між цим показником і реальним вагусним контролем може бути слабким, хоча в однієї людини в часі воно зазвичай сильне. Методичні рекомендації 2017 року для психофізіологів присвячені саме тому, як не сплутати артефакти вимірювання з фізіологією.

Практичний висновок для читача: цифри варіабельності ритму на фітнес-годиннику мають сенс лише як власна динаміка в часі, у стандартних умовах, а не як порівняння з чужими показниками або як оцінка «здоров'я вагуса» за один ранок.

Тривога, депресія і вагус: що показують метааналізи

Зв'язок між психічним станом і блукаючим нервом не є спекуляцією. У 2014 році метааналіз 36 досліджень, що охопили 2086 пацієнтів із тривожними розладами і 2294 здорових людей, показав, що при тривожних розладах варіабельність серцевого ритму у спокої нижча, з малим-середнім розміром ефекту. Зниження знайшли при панічному розладі, посттравматичному стресовому розладі, генералізованій тривозі й соціальній тривозі, але не при обсесивно-компульсивному розладі. Автори пов'язують це з підвищеним серцево-судинним ризиком у людей із тривогою, який зберігається навіть після врахування куріння й способу життя.

Депресія дає схожу картину. Метааналіз 18 досліджень на 673 пацієнтах із депресією показав нижчу варіабельність ритму порівняно зі здоровими, і чим важча депресія, тим нижчий показник. Несподіваним було інше: антидепресанти зменшували симптоми, але не повертали варіабельність до норми, а трициклічні препарати навіть знижували її. Тобто вагусний тонус відображає щось, чого таблетка сама по собі не лагодить.

Огляд 2015 року узагальнює: знижена дихальна аритмія і надмірне її падіння у відповідь на емоційне навантаження трапляються при найрізноманітніших станах, від тривоги й депресії до розладів поведінки й самопошкодження, і найкраще пояснюються не «слабким нервом», а недостатнім контролем префронтальної кори над емоціями, який вагус лише відображає на периферії. Метааналіз нейровізуалізаційних досліджень 2012 року підтвердив: варіабельність ритму пов'язана з активністю мигдалини й вентромедіальної префронтальної кори, тих самих структур, що оцінюють загрозу. Іншими словами, вагус це радше термометр, ніж термостат, і якщо тривожність стала постійною, працювати треба з нею, а не лише з нервом. Розібратися, чи це тривожний розлад і які методи підходять, допомагає психолог, який працює з тривожністю.

Полівагальна теорія Порджеса: три стани нервової системи

Тепер про теорію, завдяки якій блукаючий нерв став популярним. У 1995 році психофізіолог Стівен Порджес запропонував полівагальну теорію, назва якої означає «багато вагусів». Її ключове спостереження анатомічне: волокна блукаючого нерва, що йдуть до серця, виходять із двох різних ядер довгастого мозку, дорсального моторного ядра і подвійного ядра. Порджес припустив, що ці два шляхи мають різні функції і різне еволюційне походження: дорсальний, спільний із рептиліями, відповідає за завмирання і «відключення» при смертельній загрозі, а вентральний, властивий лише ссавцям, за тонке заспокоєння серця й одночасно за м'язи обличчя, голосу і слуху, тобто за систему соціальної залученості.

Із цього виросла популярна модель трьох станів. Вентральний вагальний стан це безпека: спокійне серце, живе обличчя й голос, здатність до зв'язку з іншими. Симпатичний стан це мобілізація, «бий або тікай». Дорсальний вагальний стан це завмирання, заціпеніння, відчуття відстороненості й порожнечі, характерне, за теорією, для реакції на непереборну загрозу. Порджес також запропонував поняття нейроцепції: несвідомої оцінки безпеки, яка перемикає ці стани ще до того, як людина щось подумала. У 2009 році він виклав теорію в медичному журналі Клівлендської клініки як пояснення того, чому соціальний контакт може регулювати внутрішній стан.

Модель захопила психотерапевтів, бо дає просту мову для клієнтів із травмою: «ви не слабкі, ваша нервова система перемкнулася в режим завмирання». Ця мова справді допомагає багатьом людям пояснити собі власні реакції без сорому, і це реальна користь. Питання в тому, чи правильна вона як фізіологія.

Критика полівагальної теорії: що з нею не так

Серед фізіологів, які професійно займаються вагусом, теорія Порджеса зустріла жорстку критику, і про це варто знати кожному, кто читає популярні книжки на цю тему. У 2007 році Гроссман і Тейлор показали, що теорія неточно описує еволюцію вагусного контролю серця: дихальна аритмія, яку Порджес вважав винаходом ссавців, простежується від синхронізації серця й дихання в риб. У 2022 році анатоми Вінфрід Нойхубер і Ганс-Рудольф Бертуд у спеціальному випуску журналу з біологічної психології розібрали функціональну анатомію вагуса і показали, що вона складніша за схему «два ядра, дві функції».

Найповніше заперечення опублікував Пол Гроссман у 2023 році. Він проаналізував п'ять базових засад теорії, сформульованих самим Порджесом, і дійшов висновку, що кожна з них або спростована, або малоймовірна з огляду на наявні дані. Зокрема, немає переконливих доказів, що дорсальне ядро в ссавців окремо керує різким сповільненням серця при завмиранні, а твердження, що дихальна аритмія не спостерігається в рептилій, суперечить фактам. Гроссман також указує на концептуальну помилку: теорія трактує дихальну аритмію, приблизний індекс, як сам «вагусний тонус» і тим більше як загальний стан нервової системи.

Що це означає для читача? Три речі. Перша: існування двох вагусних ядер і різних станів збудження є фактом, а от їхнє жорстке прив'язання до конкретних емоцій і соціальної поведінки залишається гіпотезою, яку її автор не довів. Друга: користь дихальних та інших практик, які часто «упаковують» у полівагальну мову, не залежить від того, чи правильна теорія, бо ці практики досліджені окремо. Третя: коли хтось ставить вам «діагноз» дорсального стану або обіцяє «перевести вас у вентральний вагус», варто розуміти, що це метафора, а не вимірюваний медичний факт.

Що доведено: практики, які підвищують вагусний тонус

Тепер до того, що працює. Найсильніша доказова база в повільного дихання. Систематичний огляд 2018 року зібрав дослідження дихання повільніше десяти циклів за хвилину і показав, що воно підвищує варіабельність серцевого ритму й дихальну аритмію, зміщує електричну активність мозку в бік альфа-ритму спокою і знижує тривогу, гнів і напругу. Особливо ефективна так звана резонансна частота, приблизно шість вдихів-видихів за хвилину: у експерименті 2017 року п'ятнадцять хвилин такого дихання покращували настрій і знижували тиск під час наступного стресового завдання порівняно з контролем. Конкретні протоколи, від дихання 4-6 до квадратного, ми розібрали в статті про дихальні вправи.

Наступний рівень біофідбек, коли людина дихає повільно, бачачи власний серцевий ритм на екрані. Метааналіз 24 досліджень на 484 учасниках показав великий ефект на стрес і тривогу: g = 0,81 до і після тренування і 0,83 порівняно з контрольними групами, незалежно від кількості сесій і наявності тривожного розладу. Ширший огляд 58 рандомізованих досліджень 2020 року знайшов малий-середній ефект на різні стани з найбільшими результатами саме для тривоги, депресії й гніву, а метааналіз 14 досліджень 2021 року дав середній ефект на симптоми депресії. Дослідження 2016 року також показало, що люди здатні свідомо підвищувати варіабельність ритму за зворотним зв'язком і що ця здатність передбачає альтруїстичну поведінку.

Далі йдуть практики зі скромнішою, але реальною базою. Холод на обличчя і шию: у рандомізованому дослідженні на 61 учаснику короткі холодові стимули на шиї і щоці підвищували варіабельність ритму і сповільнювали серце, тоді як на передпліччі ефект був слабшим. Це той самий рефлекс, що й у відомій пораді вмитися холодною водою при паніці, і він працює, хоча й коротко. Спів і гудіння: шведське дослідження молодих хористів показало, що спільний спів структурованих пісень синхронізує серцевий ритм співаків, бо змушує дихати повільно й ритмічно; пілотне дослідження мантри «ом» на дванадцятьох добровольцях зафіксувало зниження активності мигдалини та інших лімбічних структур, схоже на ефект стимуляції вагуса. Медитація доброзичливості в рандомізованому дослідженні підвищувала вагусний тонус через відчуття соціального зв'язку.

Спільна логіка цих практик проста: усе, що подовжує видих, уповільнює дихання, включає голосові зв'язки або запускає рефлекс занурення, посилює вагусний вплив на серце. Різниця між ними в силі й тривалості ефекту: повільне дихання і біофідбек мають метааналізи, холод і спів невеликі експерименти, а модні «масажі вагуса» за вухом поки що мають лише відгуки.

Стимуляція блукаючого нерва як медична процедура

Словосполучення «стимуляція вагуса» має і буквальне значення. З 1990-х існують імплантовані пристрої, які електрично стимулюють лівий блукаючий нерв на шиї; спочатку їх схвалили для епілепсії, потім для депресії, стійкої до лікування. У найбільшому спостережному дослідженні 795 пацієнтів із важкою депресією, яка не відповіла на чотири й більше методів лікування, п'ятирічна частка відповіді на терапію з додаванням стимулятора становила 67,6% проти 40,9% при звичайному лікуванні, а ремісії досягли 43,3% проти 25,7%. Це не перша лінія допомоги і не заміна психотерапії, а варіант для найважчих випадків, і рішення про нього ухвалює психіатр разом із неврологом. Про те, як лікують депресію без імплантів і коли потрібна психотерапія депресії, ми пишемо окремо.

Існують і неінвазивні пристрої, які стимулюють гілку вагуса у вушній раковині або на шиї через шкіру. Вони активно досліджуються, зокрема при депресії, епілепсії та запальних хворобах, і результати обнадійливі, але для тривоги переконливих великих досліджень поки немає. Споживчі гаджети, що продаються як «стимулятори вагуса для спокою», зазвичай не проходили клінічних випробувань і не є медичними виробами, тож їхня ефективность лишається обіцянкою виробника.

Що з популярних порад перебільшене

Перше перебільшення полягає в самій ідеї «перезавантажити» нерв за хвилину. Холодна вода, гудіння чи глибокий видих дають короткий, вимірюваний, але тимчасовий ефект: серце сповільнюється на десятки секунд, а не «скидається». Стійке підвищення вагусного тонусу дають лише регулярні практики протягом тижнів, аеробне навантаження, сон і, що важливо, зменшення хронічного стресу в житті.

Друге перебільшення трактувати полівагальні стани як діагнози. «У вас дорсальний стан» звучить науково, але не є ні вимірюваним, ні визнаним медичним поняттям, і як ми бачили, сама теорія оспорюється фізіологами. Якщо ж людина справді регулярно переживає заціпеніння, відстороненість і «випадання», це може бути дисоціацією або ознакою травматичного розладу, і потребує оцінки фахівця, а не самодіагностики за трьома кольорами.

Третє перебільшення шукати причину тривоги в «слабкому вагусі». Знижена варіабельність ритму при тривожних розладах реальна, але дані вказують, що це наслідок і маркер порушеної регуляції емоцій, а не її корінь. Дихальні техніки чудово зменшують гостру тривогу, проте панічні атаки, генералізована тривога чи посттравматичний стрес лікуються психотерапією, і дихання в ній лише один з інструментів.

Як використати це на практиці: щоденний план

Якщо звести доказову частину до дій, план виглядає так:

• десять хвилин повільного дихання щодня в темпі близько шести циклів за хвилину, з видихом довшим за вдих, бажано в один і той самий час, щоб ефект накопичувався;
• у момент гострої тривоги: холодна вода на обличчя й шию або кілька довгих видихів із гудінням, потім повернення до справи, а не «очікування, коли пройде»;
• спів, гра на духових, читання вголос, сміх, усе, що ритмізує дихання й задіює голос, як приємну щоденну практику, а не як лікування;
• регулярні аеробні навантаження і достатній сон, два найсильніші «немодні» чинники вагусного тонусу;
• якщо є фітнес-годинник із вимірюванням варіабельності ритму, стежити за власним трендом уранці в однакових умовах, а не за абсолютними цифрами й порівнянням з іншими.

І межа, за якою самодопомога має перейти в допомогу фахівця: тривога, що триває більшість днів понад пів року, панічні атаки, уникання важливих справ, безсоння, відчуття нереальності або заціпеніння. У цих випадках дихання й холодна вода залишаються корисними, але основою стає психотерапія, і саме з нею працює психотерапевт онлайн або очно. Знання про блукаючий нерв тут теж не зайве: воно пояснює, чому тіло реагує саме так, і дає перші інструменти, поки триває глибша робота.

Джерела

• Polyvagal theory — Словник Американської психологічної асоціації: словникова стаття про полівагальну теорію Стівена Порджеса.
• Vagus Nerve — Клівлендська клініка: анатомія і функції блукаючого нерва, частка парасимпатичних волокон, розлади і стимуляція.
• Zaccaro A., Piarulli A., Laurino M. та ін. How breath-control can change your life: a systematic review on psycho-physiological correlates of slow breathing. Frontiers in Human Neuroscience, 2018; 12:353. DOI: 10.3389/fnhum.2018.00353 · Повний текст
• Tracey K. J. The inflammatory reflex. Nature, 2002; 420(6917):853–859. DOI: 10.1038/nature01321 · Стаття
• Porges S. W. Orienting in a defensive world: mammalian modifications of our evolutionary heritage. A polyvagal theory. Psychophysiology, 1995; 32(4):301–318. DOI: 10.1111/j.1469-8986.1995.tb01213.x · PMID: 7652107.
• Porges S. W. The polyvagal theory: new insights into adaptive reactions of the autonomic nervous system. Cleveland Clinic Journal of Medicine, 2009; 76(Suppl 2):S86–S90. DOI: 10.3949/ccjm.76.s2.17 · PMC: PMC3108032.
• Grossman P., Taylor E. W. Toward understanding respiratory sinus arrhythmia: relations to cardiac vagal tone, evolution and biobehavioral functions. Biological Psychology, 2007; 74(2):263–285. DOI: 10.1016/j.biopsycho.2005.11.014 · PMID: 17081672.
• Grossman P. Fundamental challenges and likely refutations of the five basic premises of the polyvagal theory. Biological Psychology, 2023; 180:108589. DOI: 10.1016/j.biopsycho.2023.108589 · PMID: 37230290.
• Neuhuber W. L., Berthoud H.-R. Functional anatomy of the vagus system: how does the polyvagal theory comply? Biological Psychology, 2022; 174:108425. DOI: 10.1016/j.biopsycho.2022.108425 · PMID: 36100134.
• Chalmers J. A., Quintana D. S., Abbott M. J., Kemp A. H. Anxiety disorders are associated with reduced heart rate variability: a meta-analysis. Frontiers in Psychiatry, 2014; 5:80. DOI: 10.3389/fpsyt.2014.00080 · PMC: PMC4092363.
• Kemp A. H., Quintana D. S., Gray M. A. та ін. Impact of depression and antidepressant treatment on heart rate variability: a review and meta-analysis. Biological Psychiatry, 2010; 67(11):1067–1074. DOI: 10.1016/j.biopsych.2009.12.012 · PMID: 20138254.
• Beauchaine T. P. Respiratory sinus arrhythmia: a transdiagnostic biomarker of emotion dysregulation and psychopathology. Current Opinion in Psychology, 2015; 3:43–47. DOI: 10.1016/j.copsyc.2015.01.017 · PMC: PMC4389219.
• Thayer J. F., Åhs F., Fredrikson M., Sollers J. J., Wager T. D. A meta-analysis of heart rate variability and neuroimaging studies: implications for heart rate variability as a marker of stress and health. Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 2012; 36(2):747–756. DOI: 10.1016/j.neubiorev.2011.11.009 · PMID: 22178086.
• Laborde S., Mosley E., Thayer J. F. Heart rate variability and cardiac vagal tone in psychophysiological research: recommendations for experiment planning, data analysis, and data reporting. Frontiers in Psychology, 2017; 8:213. DOI: 10.3389/fpsyg.2017.00213 · PMC: PMC5316555.
• Goessl V. C., Curtiss J. E., Hofmann S. G. The effect of heart rate variability biofeedback training on stress and anxiety: a meta-analysis. Psychological Medicine, 2017; 47(15):2578–2586. DOI: 10.1017/S0033291717001003 · PMID: 28478782.
• Lehrer P., Kaur K., Sharma A. та ін. Heart rate variability biofeedback improves emotional and physical health and performance: a systematic review and meta analysis. Applied Psychophysiology and Biofeedback, 2020; 45(3):109–129. DOI: 10.1007/s10484-020-09466-z · PMID: 32385728.
• Pizzoli S. F. M., Marzorati C., Gatti D. та ін. A meta-analysis on heart rate variability biofeedback and depressive symptoms. Scientific Reports, 2021; 11(1):6650. DOI: 10.1038/s41598-021-86149-7 · PMC: PMC7988005.
• Steffen P. R., Austin T., DeBarros A., Brown T. The impact of resonance frequency breathing on measures of heart rate variability, blood pressure, and mood. Frontiers in Public Health, 2017; 5:222. DOI: 10.3389/fpubh.2017.00222 · PMC: PMC5575449.
• Jungmann M., Vencatachellum S., Van Ryckeghem D., Vögele C. Effects of cold stimulation on cardiac-vagal activation in healthy participants: randomized controlled trial. JMIR Formative Research, 2018; 2(2):e10257. DOI: 10.2196/10257 · PMC: PMC6334714.
• Vickhoff B., Malmgren H., Åström R. та ін. Music structure determines heart rate variability of singers. Frontiers in Psychology, 2013; 4:334. DOI: 10.3389/fpsyg.2013.00334 · PMC: PMC3705176.
• Kalyani B. G., Venkatasubramanian G., Arasappa R. та ін. Neurohemodynamic correlates of «OM» chanting: a pilot functional magnetic resonance imaging study. International Journal of Yoga, 2011; 4(1):3–6. DOI: 10.4103/0973-6131.78171 · PMC: PMC3099099.
• Kok B. E., Coffey K. A., Cohn M. A. та ін. How positive emotions build physical health: perceived positive social connections account for the upward spiral between positive emotions and vagal tone. Psychological Science, 2013; 24(7):1123–1132. DOI: 10.1177/0956797612470827 · PMID: 23649562.
• Bornemann B., Kok B. E., Böckler A., Singer T. Helping from the heart: voluntary upregulation of heart rate variability predicts altruistic behavior. Biological Psychology, 2016; 119:54–63. DOI: 10.1016/j.biopsycho.2016.07.004 · PMID: 27381930.
• Breit S., Kupferberg A., Rogler G., Hasler G. Vagus nerve as modulator of the brain-gut axis in psychiatric and inflammatory disorders. Frontiers in Psychiatry, 2018; 9:44. DOI: 10.3389/fpsyt.2018.00044 · PMC: PMC5859128.
• Koopman F. A., Chavan S. S., Miljko S. та ін. Vagus nerve stimulation inhibits cytokine production and attenuates disease severity in rheumatoid arthritis. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2016; 113(29):8284–8289. DOI: 10.1073/pnas.1605635113 · PMC: PMC4961187.
• Aaronson S. T., Sears P., Ruvuna F. та ін. A 5-year observational study of patients with treatment-resistant depression treated with vagus nerve stimulation or treatment as usual: comparison of response, remission, and suicidality. American Journal of Psychiatry, 2017; 174(7):640–648. DOI: 10.1176/appi.ajp.2017.16010034 · PMID: 28359201.