Ефект ноцебо: як негативні очікування викликають справжні симптоми

Уявімо двох людей, яким перед процедурою ввели однаковий фізіологічний розчин. Першій сказали, що це знеболювальне, другій — що після ін'єкції може розболітися голова. За пів години перша почувається легше, а друга справді тре скроні. Ніхто з них не прикидається: відчуття в обох справжні, відрізняється лише те, чого кожна чекала. Друга історія — це ефект ноцебо, тіньовий двійник добре відомого плацебо. Про нього пишуть значно рідше, хоча саме він пояснює частину побічних реакцій на ліки, скарг після щеплень і болю, що посилюється від одного необережного слова.

Що таке ефект ноцебо простими словами

Словник Американської психологічної асоціації (APA) дає вузьке визначення: ноцебо — це небажаний фізичний або емоційний симптом, який спричинило плацебо, тобто засіб без діючої речовини. Клінічна медицина користується ширшим значенням. Автори огляду в німецькому медичному журналі (2012) пояснюють: будь-яке лікування, від пігулки до психотерапії, має специфічну дію, закладену в сам метод, і неспецифічну, яку створює весь контекст. Корисну неспецифічну частину називають плацебо-ефектом, а шкідливу — ноцебо-ефектом.

Звідси важливий наслідок: ефект ноцебо трапляється не лише в дослідах із пустушками. Воно супроводжує й справжні ліки, коли частину неприємних відчуттів дає не хімія препарату, а налаштування людини — тривожне очікування, минулий досвід, прочитане в інструкції.

Слово походить від латинського дієслова nocere — «шкодити», і nocebo буквально означає «зашкоджу». У медицину термін увів Волтер Кеннеді 1961 року, назвавши так шкідливі наслідки, які дає плацебо. Огляд 2016 року прямо зауважує, що страх перед побічною реакцією здатен стати самоздійснюваним пророцтвом.

Одне уточнення принципове: симптоми при ноцебо не вигадані. Біль, нудота чи запаморочення відчуваються так само, як від будь-якої іншої причини, і супроводжуються змінами в роботі мозку та гормональної системи. Змінюється не реальність симптому, а його джерело.

У фаховій літературі є два схожі вирази, і вживають їх не завжди однаково. Європейська федерація головного болю у 2020 році запропонувала розрізняти їх так:

• Ноцебо-відповідь — усе небажане, що з'явилося після плацебо, разом із природним перебігом хвороби, випадковими загостреннями й супутніми недугами.
• Ноцебо-ефект — лише та частина, яку створили самі очікування, умовне научіння чи спостереження за іншими.

Одностайності немає: таке розмежування підтримали 12 із 17 експертів панелі, а в старіших оглядах ці слова розподіляли інакше. Практичний висновок простий: у плацебо-групі клінічного випробування фіксують саме «відповідь», і сам ефект — лише одна з її складових.

Ноцебо і плацебо: одна механіка, різні очікування

Обидва явища ростуть з одного кореня: очікувань, попереднього досвіду, слів фахівця й усієї обстановки лікування. Відрізняється напрямок: плацебо — це полегшення, на яке людина сподівається, ноцебо — погіршення, якого вона боїться. Коли очікування формують чужі слова, механізм близький до навіювання, здебільшого ненавмисного.

Навіть у мозку картина нагадує дзеркальне відображення: під час плацебо-знеболення зростає активність дофамінової системи та власних опіоїдів організму, а під час ноцебо-посилення болю вона, навпаки, знижується. Задіяні ділянки мозку значною мірою ті самі, лише працюють у протилежному напрямку. Як позитивне очікування допомагає лікуванню і чому воно важливе для психотерапії, розібрано в статті про ефект плацебо.

Є й асиметрія, яка пояснює, чому про цей ефект знають менше. Навмисно викликати погіршення неетично, тож досліджувати його важче. У жовтні 2011 року база PubMed містила 151 публікацію про ноцебо проти понад 150 тисяч про плацебо, і лише трохи більше п'ятої частини перших були емпіричними дослідженнями.

Як негативне очікування стає симптомом

Людина схильна відчувати те, на що налаштувалася. У цьому ефект ноцебо споріднений з апофенією: там очікування підказує закономірності, яких немає, тут — відчуття, яких не дав би сам препарат. Шляхів, якими очікування потрапляє в тіло, дослідники описали кілька.

Слова й формулювання. Жінкам у пологах перед епідуральною анестезією місцеве знеболення оголошували по-різному: «ми введемо засіб, який знеболить цю ділянку, і вам буде комфортно» або «ви відчуєте сильний укус бджоли, це найгірша частина процедури». Після другої фрази біль оцінювали вище: медіана 5 проти 3 балів за 11-бальною шкалою. В іншому дослідженні чоловікам, які приймали фінастерид через збільшену простату, або розповідали про можливі сексуальні побічні ефекти, або ні. Серед поінформованих такі розлади виникли у 44 %, серед непоінформованих — у 15 %.

Досвід і умовний рефлекс. Уявімо людину, яка пройшла кілька курсів хіміотерапії. Нудота може накотити вже від запаху лікарняного коридору чи в кімнаті того самого кольору, де ставили крапельниці: тіло навчилося пов'язувати обстановку з поганим самопочуттям. Так само той, кому колись стало зле від одних ліків, частіше скаржиться на побічні реакції від наступних.

Чужий приклад. У дослідженні 2015 року 82 студенти прийняли нібито швидкодійний бета-блокатор від тривоги перед іспитом, хоча насправді це було плацебо. Частина з них бачила, як підставна учасниця після тих самих «ліків» скаржиться на побічні ефекти. Студентки, які стали свідками цієї сцени, повідомили приблизно вдвічі більше симптомів, а в студентів-чоловіків такої різниці не виявили.

Помилкове приписування. Головний біль, втома чи сонливість трапляються в кожного і без жодних ліків. Коли людина щойно почала новий препарат, ці звичні відчуття легко записати на його рахунок, особливо якщо вона вже чекала саме їх.

Інформація з інтернету. У досліді 2014 року 54 учасникам показували або відео, зібране з інтернет-матеріалів про те, що інфразвук вітрових електростанцій викликає конкретні симптоми, або матеріали, що налаштовували на протилежне. Потім кожен провів по 10 хвилин під справжнім інфразвуком і під його імітацією. У групі високих очікувань кількість та інтенсивність симптомів зросли в обох умовах, у групі низьких — не змінилися.

Центральна ланка біології ноцебо — тривога очікування. Негативна підказка насторожує, а тривога активує холецистокінін, який полегшує передачу больового сигналу, і паралельно запускає стресову вісь «гіпоталамус — гіпофіз — надниркові залози». Коли тривогу в дослідах знімали протитривожним препаратом, зникало і посилення болю, і гормональна реакція. Негативне очікування здатне знецінити навіть сильний опіоїд: у дослідженні з реміфентанілом воно повністю знімало знеболення, тоді як позитивне подвоювало його. Роль грають і дрібниці на кшталт ціни, кольору чи упаковки препарату.

Людям із високою тривожністю й посиленою увагою до тілесних відчуттів ноцебо-реакції властиві частіше: кожен новий сигнал тіла сприймається як загроза і ще більше загострює пильність. Якщо страх захворіти займає більшу частину думок, заважає спати й працювати, з цим допомагає впоратися психолог при іпохондрії.

Скільки ноцебо важить у клінічних дослідженнях

Найпростіше побачити ефект ноцебо в цифрах — подивитися, на що скаржаться учасники плацебо-груп. За систематичним оглядом клінічних випробувань, на який посилається консенсус 2020 року, медіана частки людей із побічними ефектами в таких групах становила 49,1 %, а медіана частки тих, хто через них вибув, — 5 %.

Метааналіз 2022 року охопив 12 рандомізованих випробувань вакцин від COVID-19 і дані 45 380 учасників. Після першої дози системні реакції відзначили 35,2 % тих, хто отримав плацебо, найчастіше головний біль (19,3 %) і втому (16,7 %). У групах вакцини реакцій було достовірно більше, особливо після другої дози. Та за розрахунками авторів, ноцебо-відповідь пояснювала 76 % системних реакцій після першої дози і 51,8 % — після другої. Висновок дослідників: програми щеплення мають ураховувати це, коли інформують людей.

Інший приклад стосується статинів. У подвійному сліпому випробуванні SAMSON взяли участь 60 людей, які раніше відмовилися від цих ліків через симптоми, які не могли терпіти. Протягом року вони по місяцю приймали статин або однакові на вигляд таблетки плацебо, а частину місяців не приймали нічого. Середній бал симптомів за 100-бальною шкалою становив 8,0 без таблеток, 16,3 на статині й 15,4 на плацебо: близько 90 % симптомів, які давав статин, давала й пустушка. Після розмови з лікарем про власні результати половина учасників через пів року знову приймала статини.

Хто вразливіший до ноцебо

Огляди називають кілька факторів ризику: високу тривожність, депресію, схильність до соматизації, коли емоційне напруження проявляється тілесними скаргами, попередній досвід побічних реакцій і песимістичне очікування загалом. Навіюваність зростає й у ситуаціях, які людина сприймає як загрозу життю: перед операцією, під час гострої хвороби чи після нещасного випадку.

Водночас ноцебо — не властивість «особливих» людей. У наведених дослідах симптоми з'являлися у здорових студентів і добровольців, а в плацебо-групах вакцинних випробувань — у тисяч звичайних дорослих. Огляд 2016 року підкреслює, що за певних обставин така реакція виникає і в людей без жодних психологічних особливостей.

Як говорити про побічні ефекти і що робити пацієнтові

Для лікаря тут справжня етична дилема: пацієнта треба чесно попередити про ризики, але саме попередження може їх збільшити. Розв'язувати її пропонують не замовчуванням, а формою подачі; як слова фахівця впливають на перебіг лікування, вивчає медична психологія.

• Акцент на переносимості. Ту саму статистику можна подати як «5 % пацієнтів повідомляють про…» або як «переважна більшість людей переносить це лікування дуже добре». У дослідженні щеплення від грипу ті, кому називали частку людей без реакцій, потім повідомляли про менше побічних ефектів.
• Право не знати про дрібниці. Лікар може запитати, чи хоче пацієнт знати про легкі й минущі побічні ефекти; про серйозні та незворотні повідомляють завжди.
• Пояснення механізму. Перші дані свідчать, що коротка чесна розповідь про ноцебо-відповідь під час інформованої згоди може зменшувати скарги на побічні реакції.
• Обережність зі словами. Фрази «це завжди дуже боляче» чи «ви пацієнт високого ризику» працюють як негативне навіювання, а запевнення «не хвилюйтеся» часто не заспокоює.

Людині, яка приймає ліки, найважливіше правило — не скасовувати їх самостійно, навіть якщо здається, що симптом «від нервів». Якщо причина в очікуваннях, відчуття від цього не стають вигаданими, а відмова від ефективного лікування має власні ризики: наприклад, скасування ліків від тиску через побічні реакції пов'язують із гіршим контролем тиску. Краще записати, коли з'явився симптом і чи не бувало його раніше, та обговорити це з лікарем. Інструкцію читати варто, бо про серйозні ризики треба знати, — просто перелік можливих реакцій описує ймовірне, а не обов'язкове.

Міфи і факти

Насправді	Поширений міф
Симптоми при ноцебо справжні й супроводжуються змінами в роботі мозку та гормонів	Ноцебо — це вигадані симптоми
Ноцебо-реакції виникають і в здорових добровольців, а не лише в надто вразливих людей	Ноцебо буває тільки в навіюваних людей
Очікування формують не лише інструкції, а й чужі історії, інтернет і власний досвід	Якщо не читати інструкцію, побічних ефектів не буде
У плацебо-групах випробувань про побічні ефекти в середньому повідомляє близько половини учасників	Ноцебо — рідкісний курйоз
Рішення про ліки ухвалюють разом із лікарем, бо відмова від лікування має свої ризики	Якщо симптом від ноцебо, ліки можна кинути

Джерела

• APA Dictionary of Psychology: nocebo (Американська психологічна асоціація).
• Häuser W., Hansen E., Enck P. Nocebo phenomena in medicine: their relevance in everyday clinical practice. Deutsches Ärzteblatt International, 2012; 109(26):459–465. DOI: 10.3238/arztebl.2012.0459 · PMID: 22833756 · Повний текст
• Mitsikostas D. D. та ін. European Headache Federation recommendations for placebo and nocebo terminology. The Journal of Headache and Pain, 2020; 21:117. DOI: 10.1186/s10194-020-01178-3 · PMID: 32977761 · Повний текст
• Planès S., Villier C., Mallaret M. The nocebo effect of drugs. Pharmacology Research & Perspectives, 2016; 4(2):e00208. DOI: 10.1002/prp2.208 · PMID: 27069627 · PMC: PMC4804316.
• Haas J. W. та ін. Frequency of adverse events in the placebo arms of COVID-19 vaccine trials: a systematic review and meta-analysis. JAMA Network Open, 2022; 5(1):e2143955. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2021.43955 · PMID: 35040967 · Повний текст
• Howard J. P. та ін. Side effect patterns in a crossover trial of statin, placebo, and no treatment. Journal of the American College of Cardiology, 2021; 78(12):1210–1222. DOI: 10.1016/j.jacc.2021.07.022 · PMID: 34531021 · PMC: PMC8453640.
• Faasse K. та ін. Seeing is believing: impact of social modeling on placebo and nocebo responding. Health Psychology, 2015; 34(8):880–885. DOI: 10.1037/hea0000199 · PMID: 25545042.
• Crichton F. та ін. Can expectations produce symptoms from infrasound associated with wind turbines? Health Psychology, 2014; 33(4):360–364. DOI: 10.1037/a0031760 · PMID: 23477573.