Эффект ноцебо: как негативные ожидания вызывают настоящие симптомы

Представьте человека, который начинает принимать новое лекарство и вечером внимательно читает вкладыш: головная боль, слабость, тошнота. Утром голова действительно тяжёлая, и он уверен, что виновата таблетка. Возможно, так и есть. Но нередко часть этих ощущений создаёт не действующее вещество, а само ожидание неприятностей. У этого явления есть название — эффект ноцебо. Он менее известен, чем плацебо, хотя встречается в клинических испытаниях, в кабинете врача и в обычной жизни, а симптомы, которые он вызывает, вполне настоящие.

Что такое эффект ноцебо простыми словами

В словаре Американской психологической ассоциации (APA) определение узкое: ноцебо — нежелательный физический или эмоциональный симптом, возникший после приёма плацебо, то есть средства без действующего вещества. Клиническая медицина понимает термин шире. Немецкие авторы обзора 2012 года описывают это так: у любого лечения, будь то препарат или психотерапия, есть специфическое действие, заложенное в самом методе, и неспецифическое, которое создаёт вся обстановка лечения. Полезную неспецифическую часть называют плацебо-эффектом, вредную — ноцебо-эффектом.

Отсюда следует вывод, который многих удивляет: эффект ноцебо сопровождает не только пустышки, но и настоящие лекарства. Часть неприятных ощущений при приёме рабочего препарата бывает связана не с его фармакологией, а с тревожным ожиданием, прошлым опытом или прочитанным накануне.

Слово пришло из латыни: оно образовано от глагола nocere — «вредить», и nocebo означает «наврежу». В медицинский обиход его ввёл Уолтер Кеннеди в 1961 году, обозначив так вредные последствия, которые даёт плацебо. Авторы обзора 2016 года отмечают, что страх перед побочной реакцией способен превратиться в самосбывающееся пророчество.

Одно стоит усвоить сразу: симптомы при ноцебо не воображаемые. Боль, тошнота, головокружение переживаются точно так же, как если бы у них была другая причина, и за ними стоят сдвиги в работе мозга и гормональной системы. Меняется источник, а не реальность симптома.

В научных текстах встречаются два похожих выражения, и авторы используют их по-разному. Экспертная группа Европейской федерации головной боли в 2020 году предложила такое разграничение:

• Ноцебо-ответ — всё нежелательное, что появилось после плацебо, включая естественное течение болезни, случайные обострения и сопутствующие недуги.
• Ноцебо-эффект — только та часть, которую произвели сами ожидания, условнорефлекторное научение или наблюдение за другими людьми.

Полного согласия нет: разделять термины поддержали 12 из 17 экспертов, а в более ранних обзорах границу проводили иначе. Для практики вывод понятен: в плацебо-группе испытания регистрируют именно «ответ», и сам эффект составляет лишь его часть.

Ноцебо и плацебо: одна механика, разные ожидания

У обоих явлений общий источник — ожидания, прошлый опыт, слова специалиста и сама атмосфера лечения. Различается знак: плацебо приносит облегчение, на которое человек надеется, ноцебо — ухудшение, которого он опасается. Когда ожидание задают чужие слова, механизм близок к внушению, причём чаще всего неумышленному.

В мозге эта симметрия видна буквально: при плацебо-обезболивании активность дофаминовой системы и собственных опиоидов организма растёт, а при ноцебо-усилении боли — снижается. Вовлечены во многом одни и те же зоны, только работают они в противоположную сторону. О том, как позитивное ожидание помогает лечению и какое место оно занимает в психотерапии, подробно рассказано в статье про эффект плацебо.

Между двумя эффектами есть и неравенство в изученности. Намеренно вызывать ухудшение у людей неэтично, поэтому исследовать этот эффект сложнее. В октябре 2011 года в базе PubMed нашлась 151 публикация о ноцебо против более чем 150 тысяч о плацебо, и лишь немногим больше пятой части первых были эмпирическими работами.

Как негативное ожидание запускает симптомы

Люди склонны замечать в теле то, к чему заранее готовы. Здесь эффект ноцебо перекликается с апофенией: там ожидание подсказывает закономерности, которых нет, здесь — ощущения, которых не дал бы сам препарат. Исследователи описали несколько путей, по которым ожидание превращается в симптом.

Слова и формулировки. Роженицам перед эпидуральной анестезией местное обезболивание объявляли двумя способами: «сейчас введём средство, которое обезболит этот участок, и вам будет комфортно» или «вы почувствуете сильный укус пчелы, это самая неприятная часть процедуры». После второй фразы боль оценивали выше — медиана 5 баллов против 3 по 11-балльной шкале. В другой работе мужчин, принимавших финастерид по поводу увеличенной простаты, либо предупреждали о возможных сексуальных побочных эффектах, либо нет. Среди предупреждённых такие нарушения возникли у 44 %, среди остальных — у 15 %.

Пример окружающих. В эксперименте 2015 года 82 студента перед экзаменом приняли якобы быстродействующий бета-блокатор против тревоги, а на деле плацебо. Часть из них видела, как подставная участница после тех же «таблеток» жалуется на побочные эффекты. Студентки, наблюдавшие эту сцену, сообщили примерно о вдвое большем числе симптомов; у студентов-мужчин разницы не нашли.

Прошлый опыт. Возьмём человека, прошедшего несколько курсов химиотерапии. Тошнота может появиться уже от больничного запаха или в комнате того же цвета, где ставили капельницы: организм выучил связь между обстановкой и плохим самочувствием. По той же логике тот, у кого уже были побочные реакции на одни лекарства, чаще отмечает их и на следующие.

Ошибочное приписывание. Головная боль, усталость или сонливость бывают у всех и без всяких таблеток. Если человек только что начал новый препарат, эти привычные ощущения легко записать на его счёт, особенно когда он ждал именно их.

Информация из интернета. В опыте 2014 года 54 участникам показывали либо видеоматериалы, собранные из интернета, о том, что инфразвук ветряных электростанций вызывает определённые симптомы, либо материалы, настраивающие на обратное. Затем каждый провёл по 10 минут под настоящим инфразвуком и под его имитацией. В группе высоких ожиданий число и выраженность симптомов выросли в обоих случаях, в группе низких ожиданий изменений не было.

Если искать биологический стержень ноцебо, им окажется тревога ожидания. Негативная подсказка заставляет насторожиться; в ответ активируется холецистокининовая система, облегчающая проведение болевого сигнала, а параллельно включается стрессовая ось «гипоталамус — гипофиз — надпочечники». Когда тревогу в опытах гасили противотревожным препаратом, пропадали оба эффекта: и усиление боли, и гормональный ответ. Ожидание способно перечеркнуть даже действие мощного опиоида: в опыте с ремифентанилом негативный настрой полностью лишал его обезболивающего эффекта, а позитивный удваивал. Свою роль играют и такие детали, как цена, цвет и упаковка лекарства.

Чаще ноцебо-реакции возникают у людей с высокой тревожностью и обострённым вниманием к телесным ощущениям: каждый новый сигнал организма воспринимается как угроза и ещё больше усиливает настороженность. Если страх заболеть занимает большую часть мыслей, мешает спать и работать, с этим помогает справиться психолог при ипохондрии.

Ноцебо в цифрах: что показали клинические испытания

Увидеть эффект ноцебо проще всего по жалобам участников плацебо-групп. Согласно систематическому обзору клинических испытаний, на который ссылаются авторы консенсуса 2020 года, медиана доли людей с побочными эффектами в таких группах составила 49,1 %, а медиана доли выбывших из-за них — 5 %.

Метаанализ 2022 года объединил 12 рандомизированных испытаний вакцин от COVID-19 с данными 45 380 участников. После первой дозы системные реакции отметили 35,2 % получивших плацебо, чаще всего головную боль (19,3 %) и усталость (16,7 %). В группах вакцины реакций было достоверно больше, особенно после второй дозы. Однако, по расчётам авторов, ноцебо-ответ объяснял 76 % системных реакций после первой дозы и 51,8 % — после второй. Исследователи считают, что программам вакцинации стоит учитывать это, когда они информируют людей.

Не менее показателен пример статинов. Шестьдесят человек, бросивших эти препараты из-за симптомов, которые они не могли терпеть, вошли в годовое испытание SAMSON. Двойной слепой протокол чередовал месяцы со статином, месяцы с неотличимыми таблетками плацебо и месяцы вовсе без таблеток. По 100-балльной шкале симптомы в среднем оценивались в 8,0 балла без таблеток, в 16,3 — на статине и в 15,4 — на плацебо, то есть примерно 90 % жалоб, вызванных статином, воспроизводила пустышка. Участники разобрали личные результаты с врачом, и через полгода половина из них снова принимала статины.

Кто сильнее подвержен ноцебо

Группу риска обзоры описывают довольно последовательно. Сильнее реагируют люди с выраженной тревожностью или депрессией, склонные к соматизации, то есть к телесному выражению эмоционального напряжения, те, у кого уже случались побочные реакции, и пессимисты, в целом ожидающие от будущего плохого. Внушаемость возрастает также в моменты, которые воспринимаются как угроза жизни, — накануне операции, при остром заболевании или после несчастного случая.

Однако считать ноцебо уделом «особенных» людей было бы ошибкой. В описанных опытах симптомы появлялись у здоровых студентов и добровольцев, а в плацебо-группах вакцинных испытаний — у тысяч обычных взрослых. Обзор 2016 года подчёркивает, что при определённых обстоятельствах такая реакция возникает и у людей без каких-либо психологических особенностей.

Как обсуждать побочные эффекты и что делать пациенту

Перед врачом стоит настоящая этическая дилемма: предупредить о рисках он обязан, но само предупреждение может их увеличить. Выход ищут не в умолчании, а в форме подачи; как слова специалиста влияют на течение лечения, изучает медицинская психология.

• Упор на переносимость. Одну и ту же статистику можно сообщить как «5 % пациентов отмечают…» или как «подавляющее большинство людей переносит это лечение очень хорошо». В исследовании вакцинации от гриппа те, кому называли долю привитых без реакций, затем сообщали о меньшем числе побочных эффектов.
• Право не знать о мелочах. Врач может спросить, хочет ли пациент знать о лёгких и преходящих побочных эффектах; о серьёзных и необратимых сообщают в любом случае.
• Рассказ о механизме. По первым данным, короткое честное объяснение ноцебо-ответа во время информированного согласия может уменьшать жалобы на побочные реакции.
• Осторожность в словах. Фразы «это всегда очень больно» или «вы пациент высокого риска» работают как негативное внушение, а заверение «не волнуйтесь» часто не успокаивает.

Для самого пациента главное правило — не отменять лекарство самостоятельно, даже когда кажется, что симптом «на нервной почве». Происхождение из ожиданий не делает ощущения выдуманными, а у отказа от работающего лечения есть свои риски: например, отмену препаратов от давления из-за побочных реакций связывают с худшим контролем давления. Полезнее записать, когда появился симптом и не бывало ли его раньше, и обсудить это с врачом. Инструкцию читать стоит, потому что о серьёзных рисках нужно знать, — просто список возможных реакций описывает вероятное, а не обязательное.

Мифы и факты

На самом деле	Распространённый миф
Симптомы при ноцебо реальны и сопровождаются изменениями в работе мозга и гормонов	Ноцебо — это выдуманные симптомы
Ноцебо-реакции возникают и у здоровых добровольцев, а не только у особенно впечатлительных	Ноцебо бывает лишь у внушаемых людей
Ожидания формируют не только инструкции, но и чужие истории, интернет и собственный опыт	Если не читать инструкцию, побочных эффектов не будет
В плацебо-группах испытаний о побочных эффектах в среднем сообщает около половины участников	Ноцебо — редкий курьёз
Решение о лекарстве принимают вместе с врачом, потому что отказ от лечения тоже рискован	Если симптом от ноцебо, лекарство можно бросить

Источники

• APA Dictionary of Psychology: nocebo (Американская психологическая ассоциация).
• Häuser W., Hansen E., Enck P. Nocebo phenomena in medicine: their relevance in everyday clinical practice. Deutsches Ärzteblatt International, 2012; 109(26):459–465. DOI: 10.3238/arztebl.2012.0459 · PMID: 22833756 · Полный текст
• Mitsikostas D. D. и др. European Headache Federation recommendations for placebo and nocebo terminology. The Journal of Headache and Pain, 2020; 21:117. DOI: 10.1186/s10194-020-01178-3 · PMID: 32977761 · Полный текст
• Planès S., Villier C., Mallaret M. The nocebo effect of drugs. Pharmacology Research & Perspectives, 2016; 4(2):e00208. DOI: 10.1002/prp2.208 · PMID: 27069627 · PMC: PMC4804316.
• Haas J. W. и др. Frequency of adverse events in the placebo arms of COVID-19 vaccine trials: a systematic review and meta-analysis. JAMA Network Open, 2022; 5(1):e2143955. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2021.43955 · PMID: 35040967 · Полный текст
• Howard J. P. и др. Side effect patterns in a crossover trial of statin, placebo, and no treatment. Journal of the American College of Cardiology, 2021; 78(12):1210–1222. DOI: 10.1016/j.jacc.2021.07.022 · PMID: 34531021 · PMC: PMC8453640.
• Faasse K. и др. Seeing is believing: impact of social modeling on placebo and nocebo responding. Health Psychology, 2015; 34(8):880–885. DOI: 10.1037/hea0000199 · PMID: 25545042.
• Crichton F. и др. Can expectations produce symptoms from infrasound associated with wind turbines? Health Psychology, 2014; 33(4):360–364. DOI: 10.1037/a0031760 · PMID: 23477573.